HITの原因
HIT発症の原因はヘパリン依存性の自己抗体（HIT抗体）の出現です。HIT抗体は主に血小板第4因子(PF4)とヘパリンとの複合体に対する抗体です（PF4以外にIL-8やNAP-2に対する抗体によるHITの発症例の報告もありますが稀です）。PF4あるいはヘパリンのみでは抗原性を持ちませんが、複合体を形成することによりPF4に構造変化が起き、抗原性を発揮します。この構造変化はヘパリン過剰でもPF4過剰でも起きません。
HIT発症のメカニズム
体内にヘパリンが投与されるとPF4との複合体が形成され、そのPF4に構造変化が起こります。この複合体を新生抗原と見なしてHIT抗体が産生されます。産生されたHIT抗体はPF4/ヘパリン複合体（抗原）と免疫複合体を形成します。形成された免疫複合体は血小板膜上のFcγIIA受容体に結合して血小板を活性化します。活性化された血小板からは、さらにPF4が放出されて一連の免疫反応が促進されるとともに、凝固促進因子であるマイクロパーティクルが放出されトロンビン産生が促進されます。また、この免疫複合体は単球にも作用して組織因子を発現させます。一方、内皮細胞上では、ヘパラン硫酸とPF4の複合体を抗原としてHIT抗体との免疫複合体が形成されて内皮細胞が活性化されます。活性化された内皮細胞上では組織因子が発現してトロンビンが産生されます。このようにトロンビンが過剰に産生されるのがHITの特徴で「トロンビンの嵐」とも称されています。従って、過剰に産生されたトロンビンをどのように処理するかが治療のポイントとなります。
HITの発症頻度は、ヘパリン使用患者の0.5～5%で、基礎疾患や治療法によって異なります。内科的治療よりも外科的治療で、低分子ヘパリンよりも未分画ヘパリンで（未分画で約10倍発症リスクが高い）、男性より女性で発症頻度は高く、また、投与期間の長さやBMI (body mass index) も影響すると言われています。
循環器領域：HITT(血栓症)1% 血小板減少症トータル2% ELISA陽性50%
透析導入期：HITT(血栓症)3% 血小板減少症トータル5% ELISA陽性10%
整形外科領域：HITT(血栓症)3% 血小板減少症トータル5% ELISA陽性15%
透析慢性期：HITT(血栓症)0.6% 血小板減少症トータル0.6% ELISA陽性2.3%
内科領域：HITT(血栓症)0.25% 血小板減少症トータル0.5% ELISA陽性3%
HITの発症様式には、通常発症型（typical-onset、約70%）、急性発症型 (rapid-onset、約30%)、早期発症型 (early-onset、稀）、遅延発症型（delayed-onset、稀）があります。
通常発症型：ヘパリン投与開始後5～14日目に発症し、血小板数はヘパリン投与前の30-50%以上の減少を認め、時として深部静脈血栓や心筋梗塞などの動静脈血栓症を合併します。
急性発症型：ヘパリン投与開始後数分から24時間以内に発症し、急激な血小板減少と全身反応（戦慄、発熱、高血圧、呼吸困難、胸痛、悪心、嘔吐など）を起こします。これは以前にヘパリン治療を受けたことがあり、その時に産生されたHIT抗体が消失する前に再びヘパリンが使用されたためです。
早期発症型（自然発症型）：ヘパリン投与歴がないにもかかわらず、ヘパリン投与直後の血小板減少でHITを発症します。これは生体内に存在するヘパリン様物質（ヘパラン硫酸など）、あるいは陰性荷電をもつ微生物がPF4と複合体を形成し、これを抗原としてHIT抗体が産生されるためと考えられています。
遅延発症型：ヘパリンを中止してしばらく（5日～数週間）してから発症します。HIT抗体価が高く重症化することも少なくありません。最近では入院日数が短縮する傾向にあり、退院後にHITを発症する場合があるので注意が必要です。
臨床診断…4T's臨床スコア→4点以上でHIT-Ⅱを疑う
血小板数は，ヘパリン投与開始4日以内に減少することは稀で、一般に5日目以降（5～14日）に減少（ヘパリン投与前値の30~50%以上の減少）します。そして他に血小板を減少させる原因がない場合、臨床的にHITが疑われます。また、ヘパリン治療中に動静脈血栓症の新たな発生あるいは血栓の増悪がある場合には、血小板減少が上記の基準を満たしていなくてもHITとみなして対応する必要があります。
最近迅速な臨床診断を行うためにスコアリング法の導入が試みられています．最もよく用いられているのが4T’sスコアリングシステムです。本法では、
（1） 血小板減少の程度→2点：50%以上の低下(最低値2万/μL以上、3日以内のope歴なし) 1点：30~50%の低下、最低値1~1.9万/μLかつ50%以上の低下、3日以内のope歴あり
（2） 血栓合併の有無 2点：5~10日またはヘパリン使用歴(30日以内)があり1日以内に血小板減少 1点：10日以後あるいは時期不明、またはヘパリン使用歴(31~100日)があり1日以内に血小板減少
（3）血栓、HITの皮膚症状 2点：血栓の新生、皮膚壊死、静注後の急性全身反応、副腎出血 1点：血栓の進行か再発、紅斑様の皮膚症状、血栓の疑いが濃厚
（4）他に血小板を減少させる原因 2点：他の原因なし 1点：他の原因の可能性あり
の有無の4項目をスコア化し、それらの合計点数が0～3点を低、4、5点を中、6～8点を高としてHITの可能性を3段階に分類しています。低スコアではHITである確率は0～3％とされ、ほぼHITを否定することができます。高スコアではHITである確率は80%以上とされています
血清学的診断…ELISAなど免疫学的測定法でHIT抗体価が高いほどHITらしい患者が多いことが報告されています。したがって、抗体価を詳細に検討すること、また血小板活性化能をもつIgGのみを測定することが、免疫学的測定法による診断精度をあげる方法と考えられます。
HITの治療：臨床的にHITが強く疑われた患者でのHIT治療のポイントは、① ヘパリンを直ちに中止して抗体産生を中断すること、②抗トロンビン剤により過剰に産生されたトロンビンを処理することです。
ヘパリンを中止する場合、治療に用いられているヘパリン（低分子ヘパリンも含む）のみならず、動静脈ライン確保のための微量のヘパリン投与、ヘパリンロック、ヘパリンコーティングカテーテルなど、すべてのヘパリン使用を中止する必要があります。一方、ヘパリン中止だけでは生体内に過剰に産生されたトロンビンを処理することができず、ヘパリン中止後30日以内に約50%の患者で血栓症を合併することが報告されています。HITでは、過剰に産生されたトロンビンをいかに迅速に処理するかが治療の大きなポイントとなります。したがって，臨床的にHITが強く疑われた場合には，HIT抗体検査の結果を待つことなく、できるだけ早くヘパリン以外の抗トロンビン剤の投与を開始することが必要となります。
抗トロンビン剤：アルガトロバンの投与量
本邦では出血の副作用を避けるため米国の投与量に比べかなり低い用量（約1/3）で設定されています。HIT患者の血栓治療の場合は、0.7μg/kg/min（肝機能障害者などでは0.2μg/kg/min）で点滴静注を開始し、aPTTを指標として投与前値の1.5倍～3.0倍（ただし100秒以下）になるように投与量を調整します。また、出血のリスクのある患者では、aPTTが投与前値の1.5倍～2.0倍になるように投与量を調整します。
HIT患者の経皮的冠インターベンション(PCI)施行時
0.1 mg/kgを静脈内投与し、6μg/kg/minを静脈内持続投与します。術後抗凝固療法の継続が必要な場合は、0.7μg/kg/minで投与し、aPTTを指標として投与量を調整します。
HIT患者の体外循環（血液透析）時の凝固防止の場合
体外循環開始時に10 mgを回路内に投与し、開始後は維持量として25 mg/h (7μg/kg/min)で開始し、凝固時間の延長、回路内凝血（残血）、透析効率および透析終了時の止血状況などを指標に増減します（5～40 mg/h）。
HIT既往歴のある患者へのヘパリン再使用は原則的には禁忌とされていますが、長期透析患者や人工心肺を必要とする心臓外科手術ではヘパリンの再使用が求められています。またHIT抗体は一過性の抗体でヘパリン中止後100日以内に陰性化する場合が多く、HIT抗体陰性化後にヘパリンを再投与してもHITを再燃しなかったという報告も増えてきています。
人工心肺を用いる手術が必要となったHIT既往患者では、可能な限りHIT抗体が陰性化するまで待機し、人工心肺中はヘパリンを用いて手術を行い、離脱後はヘパリンを直ちに中止し、術後に抗凝固が必要であればアルガトロバンを投与する方法が勧められています。一方、PCIが必要となったHIT既往患者では、その後の心臓手術が必要となる可能性を考慮し、アルガトロバンで抗凝固することが勧められています。
HIT既往患者におけるヘパリン再投与に関しては、HITを再燃したという報告もあり、今後さらなるエビデンスの集積が必要と考えられています。
